Bár a Újpest szorosan vett története csupán a 19. században kezdődik, a régészeti leletek bizonyítása szerint ezen a területen már több mint kétezer éve élnek emberek. Az időszámításunk előtti első évezredben például szkíták és kelták településterülete volt. Az időszámítás kezdete körül a rómaiak hadiutat építettek ki a mai Váci út vonalán, mely fontos kereskedelmi útvonalként is szolgált, a Megyeri csárda helyén pedig katonai őrtornyot állítottak a limes (határ) védelmére. A római hódítók után különféle sztyeppei nomád népek érkeztek ide, többek közt szarmata-jazig törzsek. Az 5. század folyamán a hunok jelentek meg, 568-ban pedig az avarok foglalták el a Kárpát-medence nagy részével együtt a megyeri révátkelőhelyet. A honfoglaló magyarok jelentős települést hoztak létre: földmunkálatok során házmaradványok, kőfalak, tűzhelyek kerültek elő. A 9. századtól a rév két oldalán egységes magyar népesség élt, mely állattenyésztéssel és földműveléssel foglalkozott. Az 1241-1242. évi tatárjárás következtében az Árpád-kori falvak elpusztultak, majd IV. Béla idején megkezdődött újratelepítésük. A 15. századra több főúri nagybirtokos család osztozott a falun és a hozzá tartozó földeken. A török hódoltság alatt, a 17. század második felére a falu teljesen elnéptelenedett. A török fenyegetés elmúltával a területet elhúzódó határviták jellemezték.
Újpest életét földesúri elhatározás indította el. Gróf Károlyi István, a Pesttől északra elterülő hatalmas fóti uradalom birtokosa 1831. január 1-től lehetővé tette, hogy a rákospalotai pusztájához tartozó István-hegyen a „fertályokra” osztott földből bárki telket bérelhessen szőlőültetés céljából. Itt alakították meg vincellérek a mai Újpest magjának tekinthető Újmegyer hegyközséget. Az első házat Mildenberger Márton építette 1832-ben. A kezdetben Újmegyer gyarmatnak nevezett települést Lőwy Izsák – a majdani község első bírója – nevezte el Új-Pestnek, aki 1835-ben két testvérével együtt bőrgyárat alapított itt.

Újpest 1840-től önálló község lett. Az 1840-es évektől a pestiek kirándulóhelye, gróf Széchenyi István kezdeményezésére hajóállomás is épült itt. 1842-ben épült fel egyik első nemesi kúriája az ún. Szekrényessy-kúria, mely nevezetes volt a reformkorban falai között megrendezett báljairól, társas összejöveteleiről, hol rendszeres vendégnek számított Széchenyi István mellett Vörösmarty Mihály, Irinyi József, Mátray Gábor. Szekrényessy József (1811-1877) Széchenyi István belső munkatársaként sokat tett Újpest fejlődéséért. Az 1850-es években Pest és Újpest között közlekedő társaskocsi járatokat indított, az első kórház felállítása ügyében népgyűlést hívott össze, és felkarolta a Széchenyi által dédelgetett újpesti kikötő ügyét, melyről önálló kötetet is jelentetett meg.

Gróf Károlyi Sándor volt Újpest egyik legjelentősebb mecénása. Károlyi a község minden lakosának felekezetre való tekintet nélkül teljes jogegyenlőséget, vallásszabadságot és kereskedelmi státuszt biztosított.

Újpest alapítása után lakóinak száma ugrásszerűen nőni kezdett. Nem egészen tíz év alatt a lakosság megháromszorozódott, és 1848-ra 638 fő lett. A település fejlődésére jótékonyan hatott Pest közelsége, valamint az is, hogy a földesúr lehetőséget biztosított zsidók beköltözésére is, akiknek nem engedélyezték a Pesten történő letelepedést. Mivel a Károlyiak a mezőgazdasági termelést a szomszédos káposztásmegyeri birtokukra összpontosították, ezért Újpest egyre inkább ipari településsé válhatott. A pesti belvárosi területekről egyre jobban kiszoruló üzemek is találtak itt helyet maguknak, ami tovább növelte a munkáslakosság számát.

A kiegyezés utáni 1869-es népszámláláskor már majdnem 7000 lakost vettek itt számba.

A 19. század utolsó évtizedeiben Újpest rohamosan fejlődő nagyközség. 1866-ban megindult a lóvasút a pesti Széna tér (ma Kálvin) tér és Újpest között. Ez még inkább hozzájárult ahhoz, hogy a település a Pesten dolgozók lakótelepévé vált. 1881-től vasútállomása volt, amely Pest és Vác között biztosította a gyors közlekedést. A hajóállomás szintén nagy forgalmat bonyolított le.

1890-re a lakosság száma 23 000 fölé nőtt, s 1910-ben már meghaladta az 55 000-et is. Eközben a község területe is állandóan növekedett, újabb és újabb területeket csatolták át Rákospalotától. Az 1910-es népszámlálás szerint az újpesti lakosság döntő többsége magyar nemzetiségűnek vallotta magát, a németek aránya 5,7% volt. Vallása szerint 65,9% volt római katolikus, 18,4% izraelita, 9,7% református és 4,5% evangélikus.

Az 1890-es évektől Újpest egyre jelentősebb ipari településsé vált. A 20. század elejétől a város erősen iparosodott, különösen a Váci út mentén (Egyesült Izzólámpa- és Villamossági Rt., Wolfner bőrgyár, cérnagyár stb.) A város 38 ipari vállalata, nagyüzemei mellett (Chinoin, Egyesült Villamossági Rt., Bányagépgyártó Vállalat, stb.) jelentős szerepet játszott a főváros vízellátásában is a belga tulajdonú Ister Vízmű a Duna-parton. 1910-ben Újpest Magyarország városai közül ipari termelés tekintetében a negyedik helyen állt.
A századforduló körüli években jelentős támogatottságú helyi párt alakult a fővároshoz való csatlakozás érdekében, ez volt Nagy-Budapest gondolatának egyik legelső megnyilvánulása. Ekkor azonban Budapest vezetése még nem volt nyitott a kezdeményezésre, néhány évtizeddel később pedig fordult a kocka és Újpest vezetői zárkóztak el az akkor már a fővárostól kiinduló felvetés elől. 1907. augusztus 13-án Újpest rendezett tanácsú várossá alakult kiválva a Váci járásból, ezzel a korábbinál sokkal szélesebb önkormányzati jogokat nyert. 1929-ben a rendezett tanácsú városok, így Újpest elnevezése megyei városra változott.

Újpestet – sok más településsel együtt – 1950. január 1-jével Budapesthez csatolták. Ekkor kapta a IV. sorszámot, melyet addig a Belváros viselt, de amelyet a kerületi beosztás átalakítása folytán az V. kerülethez csatoltak.

Ekkor hozták létre a városrész neves sportegyesületét, az Újpesti Dózsa SE-t is. Az elődjét UTE néven 1885. június 16-án alapították, mely nevet a rendszerváltás óta újra használják.

Az 1956-os forradalom jelentős eseményei kapcsolódnak a kerülethez. Az események október 24-én kezdődtek, amikor hajnalban egy huszonhárom éves férfi halálos lövést kapott. Három nappal később megérkezett az ÁVH különítménye, amely több alkalommal belelőtt a tiltakozó tömegbe. Összecsapások történtek a Megyeri Csárdánál, az Újpesti vasúti hídnál, a rákospalotai vasúti átjárónál, a Béke úti aluljáró környékén, valamint erős ellenállás folyt a Könyves Kálmán Gimnáziumnál, amely a szabadságharcosok főhadiszállása volt. A fegyveres összecsapások november 12-én értek véget. A harcokban 52 újpesti lakos vesztette életét, köztük egy 9 éves kisfiú is. Tizennégy –, vagy valamivel több – orosz kiskatona halt meg. Jelentős volt az anyagi kár, több magánház és lakás sérült meg, de a középületek szenvedték el a legsúlyosabb károkat. Közülük a “Könyves” egy része szinte teljesen megsemmisült. A pártház (a mai Ifjúsági ház helyén álló épület) és a tanácsháza előtt páncélautók még hetekig óvták a rendet.

Annak ellenére, hogy Újpest kiemelten kezelt munkáskerület volt, rekonstrukciója meglehetősen későn, az 1970-es évek végén kezdődött, és összefüggött a 3-as metró építésével.

A nagyarányú lakótelepi építkezések miatt a városrész jellege teljesen megváltozott. 1968–1987 között a kerület központjában több ütemben felépült lakótelep 16 800 lakásában 47 ezren élnek.

Két ütemben közel 5000 lakást bontottak le, és helyükre különböző beépítési formákban, általában 5 és 11 szintes épületekben mintegy 15 000 lakás, 136 általános iskolai tanterem, 1500 óvodai és 740 bölcsődei férőhely és 15 000 négyzetméter alapterületű kereskedelmi és szolgáltató létesítmény épült.

1983-ban vette kezdetét Újpest szélén egy új városrész kialakítása, Káposztásmegyeré.